Като се има предвид трудността, която често срещаме при получаването на нещо повече от иглена биопсия на тумори, една биопсия от една област на тумор почти винаги е това, на което онколозите основават своите решения за лечение. Поне при рак на гърдата обикновено имаме целия първичен тумор, но въпреки това само малка част се използва за извършване на действителния Oncotype DX тест. Какви са последствията от тази туморна хетерогенност? Правилата на еволюцията. Например, преди няколко месеца изследователи от Вашингтонския университет направиха NGS анализи на геномите на първични и рецидивиращи тумори при осем пациенти с остра миелоидна левкемия (AML) и откриха два основни модела в рецидивиращите тумори:

В допълнение към откриването на нови, периодично мутирали гени (например, WAC, SMC3, DIS3, DDX41 и DAXX) в AML, ние също така открихме два основни модела на клонова еволюция по време на рецидив на AML: (1) основният клон в първичния тумор е получил мутации и еволюира в клон на рецидив, или (2) субклон на основния клон оцелява при първоначалната терапия, получава допълнителни мутации и се разширява при рецидив. Във всички случаи химиотерапията не успя да унищожи клонинга-основател. Сравнението на специфичните за рецидив спрямо първичните туморни мутации във всичките осем случая разкрива увеличение на трансверсиите, вероятно поради увреждане на ДНК, причинено от цитотоксична химиотерапия. Тези данни показват, че рецидивът на AML е свързан с добавяне на нови мутации и клонова еволюция, която се формира отчасти от химиотерапията, която пациентите получават за установяване и поддържане на ремисии.

Вътре в тумора на Дарвин, наистина. Туморните клетки, преживели химиотерапия, придобиват нови мутации, които им позволяват да растат още по-бързо. Паралелите между биологията на рака и резистентността към антибиотици са едновременно отрезвяващи и смиряващи, въпреки опитите на отричащите еволюцията да нарисуват еволюцията като нерелевантна за медицината.

Междувременно на срещата на AACR имаше редица други резюмета и беседи, които бяха вариации на същата тема. Има голяма степен на междутуморна вариабилност в генетичния състав и голяма степен на вариабилност в рамките на тумора. Едно от тези проучвания, което разглежда тумори от проучването ACOSOG Z1031, сравняващо различни инхибитори на ароматаза при ER-положителен рак на гърдата, установи, че сложността на геномните промени корелира с липсата на отговор на терапията. Освен това, както беше обсъдено в поне няколко разговора на срещата на AACR, основан на еволюцията анализ на тумори с помощта на най-новите NGS техники показва, че за повечето солидни тумори времето от основната мутация до клинично очевидните метастази е между 20 и 30 години . Например, за рак на панкреаса средната продължителност е около 21 години, а за рак на дебелото черво е около 30 години. Това са десетилетия на еволюция, които могат да настъпят в тумора, за да доведат до хетерогенност. Още по-лошо, това означава, че когато видим тумор клинично, той вече е много късно в процеса. Това не е нова новина, разбира се. Винаги сме знаели, че от началото на рака до клиничното представяне са поне няколко години, като parazitol отзиви частта от процеса от откриването на тумора до смъртта съставлява сравнително малка част от времевата линия на историята на рака. Всичко, което новите техники за секвениране на NGS ни показаха, е, че процесът на канцерогенеза започва по-рано, отколкото сме смятали преди, и води до повече разклонения в еволюционното дърво на тумора, отколкото сме смятали преди, което води до дори по-голяма хетерогенност на тумора, отколкото сме имали. мисъл.

И така, това, което новите геномни аналитични техники ни подчертаха отново по количествен начин, който не можехме да използваме преди, е, че ракът не само не е едно заболяване, но и че видовете рак не са отделни заболявания. Доказано е, че ракът на гърдата, например, съдържа най-малко 1700 различни мутации, но само три от тях се появяват при поне 10% от пациентите, като по-голямата част от тях са уникални за всеки пациент. Най-новото проучване в Nature, обсъдено по-горе, показва, че дори един подтип рак на гърдата, който обикновено се лекува клинично повече или по-малко еднакво, TNBC, варира силно (и почти непрекъснато) в геномните промени и мутации, които всеки тумор има. Не само това, но всеки TNBC е по същество няколко заболявания, защото всеки TNBC се състои от много различни клонинги, които са еволюирали, докато самият тумор расте, прогресира и еволюира. Всичко това се случва дори преди туморът да е бил подложен на каквото и да било лечение. Сякаш това не е достатъчно лошо, изглежда, че туморите са мозайка от групи от много различни типове туморни клетки, които се развиват чрез разклонена еволюция, така че метастазите могат да бъдат много различни от първичния тумор и дори различните региони на първичния тумор могат да бъдат много различни един от друг, дотолкова, че намирането на „сигнатура за благоприятна прогноза“ при основна биопсия означава само, че тази биопсирана област има този генен подпис. Големи области другаде в тумора могат да имат неблагоприятна прогноза.

В придружаваща редакционна статия в NEJM, Дан ДеЛонго го обобщава по този начин, пробивайки оптимизма в сърцето на визиите за персонализирана медицина за рак, използвайки насочващи агенти:

Този малък успех (тъй като нито един от новите агенти не произвежда лечение при напреднал рак, въпреки че лечебните комбинации все още може да се появят) доведе до известно ниво на свръхоптимизъм в тази област. Очаква се нов свят, в който пациентите ще се подлагат на иглена биопсия на тумор в амбулаторията, а малко по-късно ще бъде измислено активно лечение за всеки пациент въз основа на отличителните генетични характеристики на тумора. Пътят към този нов свят вече е разчистен, като няколко компании вече предлагат генетични тестове, които измерват генетичния подпис на тумор, с очакването, че този подпис ще насочи избора на лечение и ще предскаже резултата от лечението.

Въпреки това, както отбелязва Алберт Айнщайн, „нещата трябва да бъдат направени възможно най-прости, но не и по-прости“. Сериозен недостатък във въображаемото бъдеще на онкологията е нейното подценяване на хетерогенността на тумора – не само хетерогенността между туморите, която е централна характеристика на новия образ на персонализираната медицина, но и хетерогенността в рамките на отделния тумор.

Дерек Лоу го изрази доста добре в заглавието на скорошна публикация, Персонализирана медицина за рак? Опитайте всяка клетка. Той е прав. Намираме се в момента, в който вече е възможно да се прави NGS на единични клетки. Ако темпът на напредък продължи с бързи темпове, след година или две подобни изследвания на последователността ще станат доста рутинни. Поне в големите центрове по геномика става все по-често срещано. Тъй като тези проучвания преминават от секвениране на 100 клетки към секвениране на 1000 клетки или 10 000 клетки, или един милион клетки, вероятно ще се открие, че интратуморната хетерогенност е дори по-голяма от откритата в тези две проучвания.

Бъдещето на персонализираната медицина

Всичко това означава ли, че персонализираната терапия на рак е невероятна мечта? Ако мислех това, нямаше да се движа към геномиката в изследванията си. Все пак става ясно, че разработването на персонализирани терапии за рак ще бъде много по-трудно, отколкото си мислехме преди. Зададох риторичния въпрос „Защо още не сме излекували рака?“ Отговорът, разбира се, е, че излекуването на един рак, а още по-малко от много видове рак, е наистина, наистина трудно. Учените не само трябва да се борят основно с непрекъснат спектър от мутации между отделните видове рак, което прави концепцията дори за единични подтипове рак ужасно наивна, но и с почти непрекъснат спектър от мутации между групи клетки в един тумор.

Има обаче основание за надежда. Както беше обсъдено в AACR, по-голямата част от причиняващите рак мутации на драйвери могат да бъдат разделени на 12 ключови молекулярни сигнални пътя и, както беше открито в документа NEJM, мутациите в „ствола“ на еволюцията на дивергентното разклоняване обикновено остават като възниква дивергентна еволюция и насочването към тях вероятно ще бъде по-ефективно от насочването към мутации по-далеч по клоните. Може да е възможно да се усъвършенстват тези различни пътища. Междувременно, тъй като разходите за секвениране продължават да падат, може да стане възможно да се секвенират няколко части от тумора и неговите метастази и да се начертаят лечения, които обхващат всички тях. По този начин персонализираната медицина е възможна и все още обещава. Просто няма да е толкова просто, колкото да се направи биопсия на тумор и да се избере целеви агент или два, които да премахнат тумора в забвение. Въпросът не е, че персонализираната медицина е невъзможна или че е невъзможно да се разработят лекарства за различни видове рак. Въпросът е, че биологията винаги е много по-сложна, отколкото сме си мислили, че е и еволюцията почти винаги побеждава. Или както герой на име д-р Иън Малкълм във филма Джурасик парк отбелязва:

Ако има нещо, което историята на еволюцията ни е научила, то е, че животът няма да бъде ограничен. Животът се освобождава, разширява се към нови територии и се разбива през бариери, болезнено, може би дори опасно, но, ах, добре, ето го.

За съжаление, перифразирайки по-късен цитат от д-р Малкълм, ракът винаги намира начин. Е, по дяволите, почти винаги, така или иначе. Ако вярвах, че ракът винаги намира начин, тогава също бих повярвал, че изследванията на рака и персонализираната терапия са напразни начинания. не вярвам на това.

Въпреки това, причината, поради която все още не сме излекували рака, е, че не сме измислили как да преодолеем силата на еволюцията. Докато не намерим начин да направим това, ще продължим да правим само постепенен напредък.

Автор

Давид Горски

Пълната информация на д-р Горски можете да намерите тук, заедно с информация за пациентите.Дейвид Х. Горски, MD, PhD, FACS е хирургичен онколог в Института за рак на Барбара Ан Карманос, специализиран в хирургия на рак на гърдата, където също така служи като лекар за връзка с рака в Американския колеж по хирурзи, както и доцент по хирургия и член на факултета на магистърската програма по биология на рака в Държавния университет Уейн. Ако сте потенциален пациент и сте намерили тази страница чрез търсене в Google, моля, разгледайте биографичната информация на д-р Горски, отказите от отговорност относно неговите писания и известието за пациентите тук.

Едно от трудните неща за научно базираната медицина е да се определи кое е и не е шарлатанство. Макар че е съвсем очевидно, че модалностите като хомеопатия, акупунктура, рефлексология, краниосакрална терапия, „запер“ на Хулда Кларк, терапията на Герсон и протокола на Гонзалес за рак и рейки (да не говорим за всяка друга „енергийно лечебна“ терапия) са най-високите. шарлатанство, има много лечения, които са по-трудни за класифициране. През повечето време тези лечения, които привидно попадат в „сивата зона“, са лечения, които са показали обещание при животни, но никога не са били тествани строго при хора или се основават на научни принципи, които звучат разумно, но отново никога не са били тествани строго при хората. (Усещате ли вече модел тук?) Често тези терапии се насърчават от истински вярващи, чийто ентусиазъм значително надминава базата от доказателства за предпочитаното от тях лечение. Напоследък виждам, че точно такава терапия се популяризира около обичайните източници на социални медии, като Facebook, Twitter и други подобни. Имах намерение да пиша за това от известно време, но, както често се случва с моята природа на Dug the Dog — катерица! — други теми привлякоха вниманието ми.

Имам предвид диета, наречена кетогенна диета, и статия, която се разпространява от миналата седмица, озаглавена „Кетогенната диета побеждава химиотерапията за почти всички видове рак“, казва д-р Томас Сейфрид. Разбира се, когато видя такова твърдение, първата ми реакция е „Покажете ми доказателствата“. Втората ми реакция е: „Кой е този човек?“ Е, д-р Сейфрид е професор по биология в Бостънския колеж, който е доста добре публикуван. Той също така работи в област, която придоби нова респект през последните пет до десет години, а именно метаболизма на рака, главно благодарение на преоткриването на това, което Ото Варбург открива преди повече от 80 години. Това, което Варбург открива, е, че много тумори разчитат на гликолиза за своята енергия дори в среди с адекватен кислород за окислително фосфорилиране, което генерира по-голямата част от химическата енергия, използвана от клетките. Описах този феномен по-подробно в публикация, която направих преди четири години за лекарство, което изглежда сякаш неговите противоракови свойства идват от способността му да обръща ефекта на Варбург.

Какво да не правите, ако искате вашата хипотеза да бъде взета сериозно

Така че на повърхността, аргументът на д-р Сейфрид, че ракът е предимно метаболитно заболяване (аргумент, който ще разгледам по-задълбочено скоро) е в рамките на текущата онкологична наука. Всъщност преди няколко години беше на мода и си спомням, че присъствах на няколко сесии и лекции за ефекта на Варбург и рак на срещите на AACR преди три или четири години, въпреки че, колкото и да е странно, не си спомням толкова много последните няколко години. Във всеки случай, ако това беше всичко, което погледнах, вероятно щях да вдигна рамене и да продължа, като „Тук няма какво да се види“. Но има доста червени знамена. Първият червен флаг е твърдението, че кетогенната диета може да лекува рака по-добре от химиотерапията. Второто, още по-голямо, червено знаме е на уеб страницата на Бостънския колеж на д-р Сейфрид:

В допълнение, д-р Сейфрид е работил с известния защитник на алтернативното здраве д-р Меркола, за да предостави провокираща размисъл дискусия за ползите от кетогенната диета. Д-р Меркола предоставя подробен синопсис на разговора на своя уебсайт, а също така включва оригиналния аудиозапис на техния разговор.

Д-р Меркола? О Боже. Неговата очевидна гордост, че е бил интервюиран от д-р Меркола, не отразява добре уменията за критично мислене и познанията на д-р Сейфрид по медицина. Д-р Меркола продава шарлатанство. Той насърчава възгледите срещу ваксините, псевдонауката за рак на гърдата и най-сериозното шарлатанство срещу рака, като това на Тулио Симончини, който вярва, че всеки рак е гъбичка и че содата за хляб е начинът за лечение, както и терапията на Герсон, която включва масивна дози добавки и, разбира се, два пъти дневно кафе клизми. Сериозно, това не е човекът, с когото законен учен иска да се асоциира — някога — ако иска да бъде взет на сериозно. Виждам един наивен изследовател, който прави грешка и, без да осъзнава кой е д-р.